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Il mwbqtessuto endoteliale è un tipo particolare di mwbgtessuto epiteliale pavimentoso non stratificatocite-ref-1[1]cite-ref-2[2] di derivazione mwdwmesenchimale che costituisce il monostrato cellulare che riveste la superficie interna dei mweavasi sanguigni, dei mweqvasi linfatici e del mwegcuore (mwewendocardio).cite-ref-3-3-0[3]

• Etimologia

• Disposizione e rapporti

• Struttura

• Classificazione

• Istologia

• Derivazione embriologica

• Funzione

• Fluidità del sangue

• Emostasi

• Fibrinolisi

• Permeabilità vascolare

• Controllo del tono vasale

• Proliferazione e rimodellamento vascolare

• Infiammazione e difesa immunitaria

• Metabolismo e catabolismo

• Patologia

• Note

• Bibliografia generale

• Altri progetti

• Collegamenti esterni

Ancora nel 1856, nel grande trattato di Todd e Bowman (mwgwThe physiological anatomy and physiology of man), il rivestimento interno dei vasi era indicato come "strato epiteliale". Il primo a riconoscere, con il metodo dell'impregnazione argentica, che i mwhacapillari non sono dei semplici passaggi membranosi attraverso i mwhqtessuti, ma possiedono una mwhgparete cellulare propria, fu mwhwFriedrich Daniel von Recklinghausen nel 1860.cite-ref-5-4-0[4]cite-ref-6-5-0[5]

Il termine endotelio (dal greco mwkqendo-, interno, e mwkgtelé, capezzolo, per la somiglianza con il rivestimento interno del capezzolo) fu proposto dallo svizzero mwkwWilhelm His senior (1831-1904) nel 1865, durante le sue ricerche in campo mwlaembriologico, per indicare il rivestimento interno dei vasi e delle cavità mwlqpleuriche e mwlgperitoneali (attuale mwlwmesotelio), distinguendolo dall'epitelio che costituisce il rivestimento delle strutture anatomiche a contatto con l'ambiente esterno.cite-ref-5-4-1[4]cite-ref-6-5-1[5]

Costituisce il monostrato cellulare che riveste la superficie interna dei mwogvasi sanguigni, dei mwowvasi linfatici e del mwpacuore (mwpqendocardio).cite-ref-3-3-1[3]

Le mwracellule endoteliali sono ancorate a una mwrqlamina basale spessa 80 nm ed insieme costituiscono la mwrgtonaca intima. La lamina basale è una componente fondamentale del vaso sanguigno, poiché rappresenta l’impalcatura di ogni mwrwarteria, mwsavena o capillare. L’interno di questa struttura è rivestito da cellule endoteliali, mentre l’esterno è coperto da mwsqcellule muscolari lisce o mwsgpericiti. Le cellule endoteliali sono in grado di sintetizzare praticamente tutte le proteine che costituiscono la lamina basale e di produrre gli enzimi necessari al suo rimodellamento, come le mwswmetalloproteinasi della mwtamatrice.cite-ref-6[6]cite-ref-7[7]

Nella parete del vaso sanguigno, le cellule endoteliali sono orientate lungo l’asse del vaso, in modo da minimizzare le forze di stress da taglio esercitate dal flusso sanguigno. Sebbene l’endotelio sia costituito da un singolo strato di cellule, si stima che nel mwwgcorpo umano ci siano circa 10 a 60 × 10¹² cellule endoteliali,cite-ref-7-8-0[8] che occupano una superficie di circa 300 a 1000 m².cite-ref-9[9]cite-ref-8-10-0[10]

Oltre che dalle varie forme, l'mwaaeterogeneità strutturale delle cellule endoteliali è rappresentata tra l'altro da:cite-ref-8-10-1[10]cite-ref-9-11-0[11]cite-ref-10-12-0[12]cite-ref-13[13]

• diversi livelli di componenti strutturali del percorso mwewendocitico, come le fossette rivestite di mwfaclatrina

• diversi livelli di componenti del percorso di mwfgtranscitosi, come le mwfwcaveole

• diversi gradi di espressione dei principali tipi di mwgqgiunzioni intercellulari: giunzioni strette, giunzioni aderenti e mwgggiunzioni gap

• composizioni variabili del mwhaglicocalice e dello strato superficiale endoteliale associato, uno strato stazionario molto più spesso del glicocalice che esclude i mwhqglobuli rossi

L'eterogeneità delle cellule endoteliali è legata sia a fattori intrinseci, cioè mwhwgenetici, sia a fattori estrinseci, cioè mwiacause ambientali come:cite-ref-8-10-2[10]

• la posizione nel corpo

• la presenza di mediatori solubili

• il contatto cellula-cellula

• le interazioni cellula-matrice

• il mwkwpH

• la pressione parziale dell’mwlqossigeno (pO₂)

• le forze meccaniche (come lo stress da taglio e i vincoli fisici)

Sulla base del tipo di contatto che si stabilisce tra le cellule endoteliali, l'endotelio viene classificato in:cite-ref-14[14]

• mwnwcontinuo

• mwoqfenestrato

• mwowdiscontinuo

L’mwpqendotelio continuo si trova nella maggior parte delle arterie, vene e capillari del mwpgcervello, della mwpwpelle, dei mwqapolmoni, del mwqqcuore e dei mwqgmuscoli. Le cellule endoteliali sono unite da mwqwgiunzioni strette e ancorate a una mwramembrana basale continua.cite-ref-8-10-3[10]cite-ref-9-11-1[11]

L’mwtgendotelio fenestrato è anch’esso associato a una membrana basale continua ed è caratterizzato dalla presenza di pori transcellulari larghi mwtw50-60 nm, sigillati da un diaframma spesso mwua5-6 nm. Questo tipo di endotelio si osserva nei tessuti con un elevato trasporto trans-endoteliale o con un ruolo di filtrazione accentuato, come le mwuqghiandole endocrine ed mwugesocrine, il mwuwtratto gastrointestinale, il mwvaplesso coroideo, i glomeruli renali e alcune sub-popolazioni di mwvqtubuli renali.cite-ref-8-10-4[10]cite-ref-9-11-2[11]

L’mwxwendotelio discontinuo è associato a una membrana basale poco strutturata ed è caratterizzato dalla presenza di ampie fenestrazioni larghe mwya100-200 nm, prive di diaframma. Questo tipo di endotelio si trova nei letti vascolari sinusoidali, principalmente nel mwyqfegato, ma anche nella mwygmilza e nel mwywmidollo osseo.cite-ref-8-10-5[10]cite-ref-9-11-3[11]

La forma delle cellule endoteliali varia lungo l’albero vascolare, ma in generale esse sono sottili e leggermente allungate, con dimensioni approssimative di mw1g50-70 μm in lunghezza, mw1w10-30 μm in larghezza e mw2a0,1-10 μm in spessore.cite-ref-7-8-1[8] Il mw3qnucleo è ovoidale e allungato e il mw3gcitoplasma contiene, oltre ai consueti organelli (mw3wGolgi, mw4amitocondri, mw4qreticolo endoplasmatico, mw4gribosomi, mw4wlisosomi e mw5acitoscheletro), numerose mw5qvescicole (particolarmente abbondanti nei capillari, dove costituiscono circa il 20% del volume cellulare) e i mw5gCorpi di Weibel-Palade (WPB). Le cellule endoteliali sono cellule polarizzate, in quanto la superficie luminale è differente da quella abluminale (basale).

Sono presenti sia vescicole rivestite da mw6qclatrina sia vescicole non rivestite contenenti mw6gcaveolina e cavina.cite-ref-15[15] Le prime intervengono nell'mw7wendocitosi, svolgendo la funzione di trasporto intracellulare, dalla membrana plasmatica agli endosomi o all'apparato di Golgi, come nel caso dell'endocitosi recettore-mediata della mw8atransferrina e delle mw8qlipoproteine a bassa densità (mw8gLDL).cite-ref-0-16-0[16]

Le seconde sono molto più numerose, hanno un diametro di mw-a50-70 nm e sono responsabili della mw-qtranscitosi. Sono particolarmente numerose nei capillari non fenestrati:cite-ref-0-16-1[16] la loro densità varia da mw-g200/μm³ nelle arteriole a mw-w600/μm³ nelle venule postcapillari, per raggiungere mwaqa900-1200/μm³ nei capillari, ad eccezione di alcuni letti capillari, come quelli polmonari (mwaqe130/μm³) e soprattutto la mwaqibarriera emato-encefalica (<mwaqm100/μm³).cite-ref-17[17]

I mwaqwWPB sono vescicole secretorie, specifiche delle cellule endoteliali, che al mwaq0microscopio elettronico appaiono allungate (mwaq4rod-shaped), con dimensioni di circa 0,2 x mwaq82 μm, elettrondense e di aspetto regolarmente striato per la presenza di strutture tubulari parallele, costituite dai polimeri del mwaraFattore di von Willebrand (VWF). Oltre a VWF, i corpi WPB contengono la mwareproteina adesiva mwariP-selectina.cite-ref-18[18]

Al microscopio elettronico, il mwarscitoscheletro appare organizzato in tre sistemi fondamentali:cite-ref-19[19]

1. una rete periferica di filamenti posti subito al di sotto della mwasimembrana plasmatica

2. un addensamento sub-membranoso di mwasqmicrofilamenti in corrispondenza della superficie basale e delle giunzioni intercellulari

3. fibre dello stress (fasci di microfilamenti) connessi sia con le adesioni focali della membrana plasmatica basale sia con la membrana apicale.

Il citoscheletro è importante per mantenere la morfologia della cellula, per stabilizzare l'integrità delle strutture di adesione e per modulare la permeabilità endoteliale.cite-ref-20[20] La riorganizzazione del citoscheletro in risposta agli stress emodinamici si accompagna a modificazioni della forma cellulare.cite-ref-21[21]

La mwatmsuperficie luminale presenta numerose fossette a forma di fiasco, dette caveole, ed è "rivestita" dal glicocalice e dallo strato endoteliale superficiale (ESL, mwatqendothelial superficial layer).cite-ref-22[22] Le caveole, invaginandosi, danno origine alle vescicole contenenti caveolina. Il glicocalice è uno strato mwatkglicoproteico con spessore variabile a seconda dello stato funzionale della cellula (mediamente misura circa mwato60-110 nm).cite-ref-12-23-0[23]

Questo rivestimento è ricco di mwauacariche negative ed è formato da glicoproteine (es. mwauemolecole di adesione, mwauimolecole del sistema emostatico), eparansolfato-proteoglicani (es. mwaumsindecano, glipicano) e mwauqglicolipidi di membrana. La componente glucidica di queste molecole sporge dalla superficie della mwauumembrana cellulare.cite-ref-12-23-1[23]

Al glicocalice luminale aderiscono molecole plasmatiche che formano uno strato spesso (mwaus500-1000 nm) che ricopre il glicocalice e che viene indicato come ESL. Sia il glicocalice che l'ESL hanno una notevole importanza funzionale: agiscono da filtro molecolare (influenzando la permeabilità), modulano lo mwauwshear stress e inibiscono l'adesione di mwau0leucociti e di mwau4piastrine.cite-ref-12-23-2[23]

La mwavqsuperficie basale possiede anch'essa numerose caveole ed è fermamente ancorata alla membrana basale della tonaca intima. Tale ancoraggio è opera di due classi di proteine che mediano l'adesione cellula-matrice extracellulare (ECM):cite-ref-13-24-0[24]cite-ref-14-25-0[25]

• le mwav8integrine

• gli eparansolfato-proteoglicani

Quasi tutte le proteine che compongono la ECM possiedono siti di legame per entrambe queste due classi.cite-ref-13-24-1[24]cite-ref-14-25-1[25] Le integrine e i mwawosindecani presentano un mwawsdominio extracellulare che si lega all'ECM, un dominio transmembrana e un dominio intracellulare che interagisce con il citoscheletro.cite-ref-15-26-0[26]

In tal modo queste proteine adesive si comportano anche da meccanocettori: rispondono alla deformazione e trasmettono segnali dall'ambiente extracellulare all'interno della cellula. Esse possono essere organizzate in complessi strutturali plurimolecolari, chiamati "mwaxeadesioni focali".mwaxicite-ref-15-26-1[26]

Le adesioni focali appaiono come piccole regioni elettrondense della membrana, di forma allungata, con il diametro maggiore di pochi micron, strettamente aderenti alla ECM e direttamente connesse al mwaxgcitoscheletro. La loro impalcatura portante è costituita dalle integrine, ma alla loro formazione partecipano oltre un centinaio di proteine diverse, sindecani inclusi. Le adesioni focali sono complessi dinamici, che vengono assemblate e disassemblate a seconda delle necessità funzionali.cite-ref-15-26-2[26]

In alcune condizioni particolari sono state descritte sulla superficie endoteliale mwax8ciglia primarie solitarie (cilia immobili).cite-ref-27[27]cite-ref-28[28]cite-ref-29[29] Le ciglia primarie hanno una lunghezza di mwayw1-5 μm e sono caratterizzate da una struttura interna (mway0assonema) formata solo da una corona periferica di nove coppie di mway4microtubuli, senza la coppia centrale di microtubuli (struttura "9+0") che distingue le più comuni mway8cilia mobili (struttura "9+2").cite-ref-16-30-0[30]

Esse svolgono una funzione meccanorecettoriale: sono capaci di rispondere a forze emodinamiche estremamente basse (mwazu0,0007 Pa, cioè mwazy0,007 dyn/cm²) e trasmettono segnali chimici (es. Camwazc+2) e meccanici all'interno della cellula.cite-ref-16-30-1[30] Alla genesi dei primi concorrono le proteine di membrana policistina 1 e 2 e poliductina/fibrocistina (proteina legata allo sviluppo del rene policistico).cite-ref-17-31-0[31]

I segnali meccanici sono invece trasmessi dai microtubuli dell'assonema al citoscheletro citoplasmatico. Le cilia primarie rispondono anche a forze meccaniche generate nella matrice extracellulare (ECM) grazie alla connessione tra le adesioni focali e il citoscheletro.cite-ref-17-31-1[31]

Nell'endotelio continuo, le cellule endoteliali sono separate da stretti spazi intercellulari di circa mwaak15-20 nm di ampiezza, occupati da mwaaoglicosaminoglicani. Tra le cellule endoteliali contigue si stabiliscono anche zone circoscritte di contatto più ravvicinato, dove le cellule aderiscono intimamente tra loro, creando così una barriera anatomica dinamica che limita la diffusione delle molecole mwaasplasmatiche.cite-ref-9-11-4[11]

Le strutture macromolecolari responsabili di tale intima adesione sono indicate come mwabegiunzioni cellulari, distinti in:cite-ref-9-11-5[11]

• giunzioni aderenti (mwabgadherens junctions)

• giunzioni occludenti (mwabotight junctions)

• giunzioni comunicanti (mwabwmwab0gap junctions)

Le mwab8tight junctions sono più numerose nel settore arterioso della circolazione.cite-ref-9-11-6[11] Le mwacqgap junctions permettono la comunicazione intercitoplasmatica tra cellule endoteliali attraverso il passaggio di piccoli soluti (p.m. <1000-1500 dalton), come ioni, metaboliti e secondi messaggeri; sono composte dalle mwacuconnessine Cx37, Cx40 e Cx43 che fomano canali (mwacyconnessoni) nella membrana. La connessina 43 (Cx43) sembra prevalere nelle sedi di flusso disturbato.cite-ref-32[32]

Le mwacwgiunzioni mio-endoteliali (MEJ) sono estroflessioni della membrana plasmatica basale che, spingendosi attraverso discontinuità della lamina elastica interna, mettono in comunicazione diretta le cellule endoteliali con le cellule muscolari lisce della mwac0tonaca media, consentendo una puntuale coordinazione funzionale tra queste cellule.cite-ref-33[33]

Proprio per questo le MEJ sono più numerose nelle piccole arterie di resistenza (dove la regolazione endoteliale del tono vasale riveste un'importanza maggiore) rispetto alle grandi arterie di conduzione. Nelle MEJ sono presenti mwadmgap junctions che permettono l'accoppiamento elettro-chimico tra endotelio e muscolatura vasale.cite-ref-34[34]

Le cellule endoteliali derivano dal mwadomesoderma attraverso la mwadsdifferenziazione dell’emangioblasto.cite-ref-35[35] Gli emangioblasti danno origine agli angioblasti o cellule progenitrici endoteliali, che a loro volta si differenziano in cellule endoteliali di arterie, vene e capillari, ciascun tipo cellulare identificato da uno specifico profilo di mwaeaespressione genica.cite-ref-9-11-7[11]cite-ref-10-12-1[12]

Durante la fase iniziale della differenziazione, si verificano modificazioni mwaeoepigenetiche ereditarie, come la mwaesmetilazione e mwaewacetilazione degli mwae0istoni. Nella fase tardiva della differenziazione, cioè quella organo-specifica delle cellule endoteliali, predominano invece i cambiamenti microambientali, che non vengono trasmessi durante la mwae4mitosi.cite-ref-9-11-8[11]cite-ref-10-12-2[12]

Tuttavia, anche altre linee cellulari, come le cellule del mwafgtessuto adiposo o le mwafkcellule staminali neurali, possono trans-differenziarsi in cellule endoteliali.cite-ref-36[36]cite-ref-37[37]

L'endotelio è fondamentale nel controllo della fluidità del mwaggsangue, dell'mwagkaggregazione piastrinica e del mwagotono vascolare. È fondamentale nella regolazione immunologica, dell'mwagsinfiammazione e dell'mwagwangiogenesi, oltre a essere un importante mwag0organo metabolizzante ed mwag4endocrino.cite-ref-11-38-0[38] Le principali funzioni dell'endotelio sono:cite-ref-39[39]

• regolazione della mwahkvasodilatazione e mwahovasocostrizione

• regolazione della mwahwpermeabilità vascolare

• regolazione dell'interazione tra mwah4leucociti, piastrine e parete vascolare

• proliferazione e rimodellamento vascolare

Le cellule endoteliali impediscono l’adesione, l’aggregazione e l’attivazione delle piastrine, e promuovono la de-aggregazione piastrinica esprimendo acido 13-idrossioctadecadienoico (mwaii13-HODE) sulla loro superficie cellulare, rilasciando mwaimprostaciclina e ossido nitrico (NO), metabolizzando mwaiqATP e mwaiuADP tramite ectonucleotidasi di membrana, e impedendo l’azione della trombina.cite-ref-18-40-0[40]cite-ref-19-41-0[41] In generale, il NO, la prostaciclina e altre sostanze che attivano la mwai4guanilato ciclasi e la mwai8adenilato ciclasi mostrano una notevole interazione sinergica nell’inibire l’aggregazione delle piastrine.cite-ref-42[42]cite-ref-43[43]

Le cellule endoteliali agiscono anche come agenti mwajkanticoagulanti naturali. Esse esprimono sulla superficie cellulare il recettore della trombina, chiamato mwajotrombomodulina, che converte la trombina da enzima procoagulante a enzima anticoagulante. La trombina legata alla trombomodulina attiva la mwajsproteina C, un fenomeno facilitato dalla presenza vicina del recettore endoteliale della proteina C. La proteina C attivata, insieme alla mwajwproteina S associata, agisce come freno della cascata coagulativa, inattivando mwaj0FVa e mwaj4FVIIIa.cite-ref-18-40-1[40]cite-ref-19-41-1[41]

Inoltre, la superficie delle cellule endoteliali è ricca di glicosaminoglicani solfati simili all’mwakgeparina, che legano e attivano l’mwakkantitrombina, il principale inibitore della trombina e del fattore Xa (mwakoFXa). Infine, l’inibitore della via del mwaksfattore tissutale inibisce il complesso TF–FVIIa formando un complesso quaternario: TFPI–TF–FVIIa–FXa.cite-ref-18-40-2[40]cite-ref-19-41-2[41]

Quando la continuità dell’endotelio viene interrotta, la matrice subendoteliale e le fibre di mwalgcollagene vengono esposte. Le piastrine circolanti aderiscono a queste strutture e avviano il processo di mwalkemostasi.cite-ref-44[44]

Il reclutamento delle piastrine dipende da diversi mwal8recettori integrinici che mediano l’adesione alla mwamafibronectina e alla mwamelaminina associate alla matrice extracellulare. Tuttavia, il fattore di von Willebrand (mwamivWF) associato alla parete vascolare sembra svolgere un ruolo fondamentale nel reclutamento iniziale delle piastrine e nella formazione del mwammtrombo, soprattutto quando il flusso sanguigno è elevato.cite-ref-20-45-0[45]

Il vWF, una proteina multimerica, è sintetizzato prevalentemente dalle cellule endoteliali e immagazzinato in una delle loro caratteristiche ultrastrutture: i corpi di Weibel–Palade.cite-ref-20-45-1[45] Il vWF viene rilasciato nella circolazione, dove stabilizza il fattore VIII (FVIII) e si associa al collagene VI nel subendotelio. Nei siti di lesione vascolare, il vWF agisce come ponte tra i tessuti e le piastrine tramite il recettore glicoproteico GPIb/IX/V.cite-ref-21-46-0[46]cite-ref-19-41-3[41]

Il vWF circolante si lega al collagene esposto e partecipa alle interazioni tra piastrine e cellule endoteliali. Inoltre, le cellule endoteliali sintetizzano il fattore attivante le piastrine (mwanyPAF), un mediatore lipidico che promuove l’attivazione delle piastrine e la loro adesione alle cellule endoteliali.cite-ref-47[47]

Proteine anti-trombogene sono esposte sulla membrana delle cellule endoteliali (trombomodulina, mwanwinibitore della via del fattore tissutale o TFPI, eparansolfato-proteoglicani e CD39) e mwan0sostanze mwan4solubili sono liberate dall'endotelio (NO, PGImwan82, proteina C, proteina S, attivatore tissutale del mwaoaplasminogeno o tPA e mwaoeurochinasi o u-PA). La trombomodulinacite-ref-48[48], il TFPI,cite-ref-49[49] gli eparansolfati-proteoglicani e la proteina Ccite-ref-50[50]cite-ref-51[51] inibiscono la cascata della coagulazione, mentre NO, PGImwapi2 e CD39 possiedono azione antiaggregante piastrinica.cite-ref-52[52]

Il t-PA viene rilasciato dalle cellule endoteliali in modo costitutivo e anche in seguito a stimolazione, ad esempio per effetto dello stress da taglio o di mwapsagonisti come la trombina o la mwapwbradichinina. Anche l’u-PA può essere sintetizzato e rilasciato, ma solo dalle cellule endoteliali attivate, ad esempio in risposta a mwap0citochine e mwap4fattori di crescita.cite-ref-21-46-1[46]cite-ref-53[53]

Gli endoteli continui si comportano come se possedessero due tipi di pori funzionali (teoria dei due pori):cite-ref-1-54-0[54]cite-ref-55[55] “piccoli pori” di diametro di circa 8-10 nm che consentono il passaggio esclusivamente ai soluti di mwarmMmwarqr <3mwaru nm e “grandi pori” di diametro di circa 40-60mwary nm per il passaggio delle macromolecole di mwarcMmwargr >3,6 nm.cite-ref-4-56-0[56]

Nei capillari dei mwar4muscoli scheletrici il rapporto numerico tra piccoli e grandi “pori” è di circa 4000:1. Gli studi di microscopia elettronica hanno indicato, come equivalenti morfologici dei "piccoli pori funzionali", gli spazi intercellulari con i loro apparati giunzionali, mentre le caveole/vescicole non rivestite e i canali intracellulari (mwar8tubular-vesicular channels), formati dalla sequenza di vescicole comunicanti tra loro, corrisponderebbero ai “grandi pori”.cite-ref-57[57]

Si ritiene che il passaggio di mwasuacqua e mwasysoluti attraverso l’endotelio avvenga lungo due vie:cite-ref-58[58]

• attraverso le fessure intercellulari (mwas0via paracellulare)

• attraverso le cellule endoteliali stesse (mwas8via transcellulare)

L'acqua per il 60% filtra per via paracellulare, ma per il restante 40% utilizza la via transcellulare, servendosi della via specifica costituita dalle mwateproteine di membrana denominate mwatiacquaporine.cite-ref-1-54-1[54]

Le mwatgmacromolecole di p.m. >60.000 e mwatkMmwator >3,6 nm (es. mwatsemoglobina, mwatwalbumina, mwat0HDL, mwat4IgM, mwat8LDL) in condizioni fisiologiche sono trasportate attivamente tramite mwauatranscitosi.cite-ref-2-59-0[59] Per quanto riguarda l’mwauuinsulina risulta che le cellule endoteliali aortiche trasportano l’ormone con un processo recettore-dipendente coinvolgente le caveole, mentre l’endotelio della microcircolazione utilizza le vescicole rivestite da clatrina.cite-ref-60[60]

Esistono sette mwaustrasportatori facilitati del glucosio appartenenti alla superfamiglia dei mwauwgeni GLUT, ma solo mwau0GLUT-1 e GLUT-4 sono espressi nelle cellule endoteliali. La regolazione dell’espressione di GLUT-4 è un processo essenziale nella modulazione del trasporto del mwau4glucosio, ed è particolarmente importante in condizioni come mwau8diabete e mwavaipossiemia. La barriera emato-encefalica è il principale tessuto endoteliale che esprime i trasportatori GLUT, tuttavia, questi trasportatori sono stati rilevati anche in cellule endoteliali in tutto il corpo, inclusi:cite-ref-22-61-0[61]

• mwavcvena ombelicale

• capillari mwavksurrenalici

• mwavsaorta

• mwav0retina

• cuore

• mwawaplacenta

• mwawiocchio

• mwawqtesticoli

Tra questi, GLUT-1 è l’mwawyisoforma più abbondante nelle cellule endoteliali.cite-ref-22-61-1[61] Esistono molteplici sistemi di trasporto degli mwawsamminoacidi nelle cellule endoteliali, ma il sistema y⁺ per il trasporto degli amminoacidi mwawwcationici è probabilmente il più rilevante, poiché è attraverso questo sistema che viene trasportata la mwaw0L-arginina, il substrato per la produzione di ossido nitrico. Diversi studi hanno dimostrato che citochine come il fattore di necrosi tumorale α (mwaw4TNFα) sono in grado di stimolare il trasporto di L-arginina nelle cellule endoteliali, con conseguente aumento della produzione di ossido nitrico.cite-ref-62[62]

Le cellule endoteliali producono e reagiscono a una varietà di citochine e altri mediatori.cite-ref-23-63-0[63] Il repertorio di mwayechemochine delle cellule endoteliali include chemochine α e β e frattalchina, con effetti su: mwayineutrofili, mwaymeosinofili, mwayqlinfociti T, mwayulinfociti NK e mwayymonociti.cite-ref-64[64] Sebbene lo spettro d’azione delle chemochine sia generalmente limitato agli effetti sui leucociti, alcuni studi mwaysmwaywin vitro hanno mostrato anche effetti sulla funzione delle cellule endoteliali.cite-ref-24-65-0[65]cite-ref-25-66-0[66]

Chemochine come mwazyIL-8, mwazconcogene α correlato alla crescita e altre chemochine α stimolano la proliferazione e la migrazione delle cellule endoteliali e sono angiogeniche mwazgin vivo. Le cellule endoteliali, situate strategicamente all’interfaccia tra tessuto e sangue, presentano diverse chemochine ai leucociti circolanti. Quando le chemochine vengono prodotte in grandi quantità, come nel mwazkcancro o nelle mwazoinfiammazioni croniche, esse contribuiscono all’anti-infiammazione sistemica inducendo il rilascio in circolo dei cosiddetti mwazsrecettori esca per TNFα e mwazwIL-1.cite-ref-24-65-1[65]cite-ref-25-66-1[66]

Le cellule endoteliali regolano anche il movimento dei leucociti nei tessuti attraverso un processo attentamente controllato che coinvolge mwa0ymolecole di adesione, le quali mediano l’adesione dei leucociti all’endotelio legandosi a specifici mwa0cligandi presenti sui leucociti.cite-ref-67[67] Le cellule endoteliali esprimono mwa0wE-selectina, mwa00P-selectina, molecola di adesione intercellulare-1 (ICAM-1) e molecola di adesione cellulare vascolare (VCAM).cite-ref-23-63-1[63]

ICAM-2 è mwa1mespressa costitutivamente nelle cellule endoteliali a riposo. ICAM-1 e VCAM sono espresse solo in minima parte nelle cellule endoteliali a riposo, ma la loro espressione può essere aumentata da citochine e dall’attivazione da parte dell'mwa1qLPS (mwa1uendotossina).cite-ref-23-63-2[63]

I linfociti, a differenza delle piastrine e di altri leucociti, possono interagire con le cellule endoteliali anche in condizioni basali tramite il recettore dell'mwa1sL-selectina. I linfociti attivati esprimono mwa1wintegrine, come l’antigene associato alla funzione leucocitaria-1 (mwa10LFA-1) o l’antigene molto tardivo-4 (VLA-4), che interagiscono con ICAM e VCAM. Le molecole di adesione della classe L-selectina e delle integrine β2, come LFA-1 e Mac-1 (mwa14integrina alfa M, recettore del complemento 3), sono coinvolte nell’adesione transitoria dei leucociti alle cellule endoteliali.cite-ref-23-63-3[63]

Il fattore attivante le piastrine (PAF) aumenta l’espressione di LFA-1 e Mac-1 sui leucociti e l’espressione di P-selectina ed E-selectina. I meccanismi coinvolgono l’interazione della glicoproteina piastrinica IIb/IIIa con il mwa2qfibrinogeno e i recettori endoteliali per la mwa2uvitronectina. Una volta aderenti, le piastrine potenziano l’adesione dei neutrofili all’endotelio tramite l’espressione di mwa2yCD154 sulle piastrine attivate, che si lega a CD40 sulle cellule endoteliali. Questo induce l’espressione di molecole di adesione leucocitaria e del fattore tissutale sulla superficie endoteliale.cite-ref-23-63-4[63]

La stimolazione da parte della trombina o dell’mwa2wistamina induce selettivamente l’espressione di P-selectina nelle cellule endoteliali, mentre la stimolazione da parte di citochine e LPS induce l’espressione di E-selectina. Il movimento delle cellule aderenti tra le cellule endoteliali strettamente adiacenti e nei tessuti verso il sito di mwa20infezione o mwa24lesione avviene attraverso passaggi di attivazione sequenziali complessi e strettamente regolati, permettendo di mantenere l’integrità dell’endotelio stesso e allo stesso tempo consentendo il movimento delle cellule infiammatorie attivate fuori dalla circolazione.cite-ref-23-63-5[63]

Le cellule endoteliali producono una varietà di citochine e mwa3qfattori di crescita in risposta alla stimolazione da parte di citochine, prodotti batterici, ipossiemia e altri mediatori.cite-ref-68[68] Questi includono il fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi (GM-CSF), il fattore stimolante le colonie di granulociti (mwa3kG-CSF), il fattore stimolante le colonie di macrofagi (M-CSF), i fattori delle cellule staminali, e le mwa3ointerleuchine IL-1 e mwa3sIL-6. Sebbene le cellule endoteliali non producano l’antagonista del recettore dell’IL-1, che ha funzione antinfiammatoria, esse esprimono i recettori per il TNF, p55 e p75.cite-ref-69[69]

Le cellule endoteliali reagiscono anche a una vasta gamma di citochine, dando luogo a risposte coinvolte nell’immunità, nell’infiammazione, nella mwa4etrombosi e nell’angiogenesi. Molte delle manifestazioni di queste risposte sono implicate nei processi patogenetici.cite-ref-23-63-6[63]

Le cellule endoteliali sono coinvolte in intense attività mwa5ametaboliche, con una marcata eterogeneità che dipende dal letto vascolare, dalla dimensione del vaso o dal tipo di vaso. Oltre al loro ruolo nell’emostasi, le cellule endoteliali possono metabolizzare o, al contrario, attivare numerosi fattori circolanti, con o senza proprietà vasoattive, tra cui:cite-ref-26-70-0[70]

• mwa5cormoni mwa5gpolipeptidici

• mwa5oammine

• mwa5wnucleotidi

• mwa54lipoproteine

• mwa6ametaboliti dell’mwa6eacido arachidonico

• mwa6mspecie reattive all’ossigeno

Ad esempio, le cellule endoteliali esprimono:cite-ref-26-70-1[70]

• la monoammino ossidasi (mwa6sMAO) e catecolo O-metiltransferasi (mwa6wCOMT) che inattivano mwa60adrenalina e mwa64serotonina

• l'enzima convertitore dell’angiotensina (mwa7aACE) che attiva l’angiotensina II e degrada bradichinina, mwa7esostanza P, mwa7iencefaline

• l'mwa7qACE-2 che attiva Ang-(1–9) e Ang-(1–7)

• l'endopeptidasi neutra (mwa7yNEP) che inattiva mwa7cpeptidi natriuretici, sostanza P, mwa7gtachichinine, bradichinina, ovvero attiva/inattiva le mwa7kendoteline

• gli enzimi di conversione dell’endotelina (ECE) che producono endoteline, inattivano tachichinine e degradano peptidi amiloidi

• la dipeptidil-peptidasi IV (DPP-IV) che cliva il peptide glucagone-simile 1 (GLP-1) e metabolizza il neuropeptide Y (NPY-1)

• le catepsine

• la mwa74superossido dismutasi extracellulare

Una disfunzione endoteliale legata a uno squilibrio nella mwa8csintesi e/o nel rilascio di questi diversi fattori endoteliali può spiegare l'inizio di mwa8gpatologie cardiovascolari, dall'mwa8kipertensione all'mwa8oaterosclerosi, oppure il loro sviluppo e la loro persistenza.cite-ref-11-38-1[38] In diversi contesti patologici, l’integrità anatomica delle cellule endoteliali è gravemente compromessa:cite-ref-71[71]cite-ref-72[72]

• le giunzioni cellulari vengono distrutte,

• l’ultrastruttura cellulare subisce profondi cambiamenti,

• si formano aree di danno vascolare in cui si accumulano le placche aterosclerotiche

È stato dimostrato che il danno endoteliale deriva non solo dallo mwa9wstress ossidativo e nitrossidativo, ma anche da condizioni che alterano il mwa90reticolo endoplasmatico, le cui perturbazioni possono influenzare diverse cascate di mwa94segnalazione cellulare, la dinamica cellulare e i percorsi biosintetici.cite-ref-73[73]cite-ref-74[74]cite-ref-75[75]

Le cellule endoteliali presenti nei tumori sono un bersaglio per i segnali angiogenici, rappresentando una via di disseminazione e impianto che porta alla mwa-wmetastasi.cite-ref-76[76] Durante la metastasi, i tumori spesso utilizzano gli stessi percorsi molecolari dei leucociti. Le citochine prodotte in modo costitutivo dalle cellule tumorali attivano l’espressione di molecole di adesione sulle cellule endoteliali, necessarie per il riconoscimento da parte delle cellule tumorali. Ad esempio, le cellule di mwa-emelanoma esprimono il recettore VLA-4, che riconosce VCAM-1.cite-ref-77[77]

Le chemochine e il VEGF prodotti dalle cellule endoteliali possono influenzare la metastasi delle cellule tumorali verso siti specifici. Le cellule tumorali secernono anche VEGF per indurre l’angiogenesi e per facilitare il passaggio forzato attraverso le giunzioni strette, favorendo così la metastasi.cite-ref-23-63-7[63]

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• citereftreccani-itendotelio, su Treccani.it – Enciclopedie on line, Istituto dell'Enciclopedia Italiana.

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